Добро пожаловать
Смесь перемешивают при 0oС в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Затем по каплям добавляют 3 н. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и затем выливают в насыщенный раствор хлорида натрия. Водную суспензию экстрагируют хлороформом и объединенные органические слои сушат над MgSO4. Фильтрование и выпаривание фильтрата дает сырой продукт, который очищают флэш-хроматографией, получая соединение 221.
Защиту вицинального 6,7-диола соединения 221 в виде дибензилоксипроизводного затем выполняют с использованием бензилбромида и гидрида натрия в диметилформамиде. Соединение 221 растворяют в диметилформамиде и добавляют гидрид натрия.
Смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, затем добавляют бензилбромид. Перемешивание продолжают в течение 2,5 часов, затем реакцию гасят добавлением воды и перемешивание продолжают в течение 30 минут.
Получаемый сырой остаток очищают с использованием флэш-хроматографии, получая соединение 291. Освобождение С3-спирта от защитной группы в соединении 291 осуществляют с использованием TBAF в ТГФ при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов, получая соединение 292. Последующее окисление с использованием PDC дает кетон 293. Для проведения этого превращения сырой продукт 292 растворяют в CH2Cl2 и добавляют PDC. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 часов.
Фильтрование через слой целита с последующей очисткой выпаренного фильтрата с использованием флэш-хроматографии дает продукт кетон 293 в виде белого твердого вещества. Добавляют метанол и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Так, соединение 294 растворяют в диметилформамиде и добавляют гидрид натрия.
Смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре, затем добавляют бензилбромид. Перемешивание продолжают в течение 16 часов, затем реакцию гасят медленным добавлением воды и перемешивание продолжают в течение 30 минут.
Получаемый сырой остаток очищают с использованием флэш-хроматографии, получая соединение 295. Соединение 296 превращают в олефин 297 с использованием илида, полученного обработкой бромида этилтрифенилфосфония трет-бутоксидом калия в ТГФ.
Присоединение углеродной структуры боковой цепи осуществляется с использованием альдегида 156 (схема 45) и кислоты Льюиса, хлорида диметилалюминия в дихлорметане, для получения после очистки С22-эпимеров 298а и 298b. Удаление защитной группы С29-ацетоксигруппы затем достигается с использованием метоксида натрия в метаноле. Соединение 299 растворяют в бензоле и добавляют карбонат серебра, нанесенный на целит, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов.
Реакционную смесь затем фильтруют, выпаривают и остаток очищают флэш-хроматографией, получая лактон 300. Аллиловое окисление соединения 300 с использованием триоксида хрома и 3,5-диметилпиразола в дихлорметане вводит карбонильную часть у С15 (соединение 301). После этого гидроксильные группы в В-кольце можно селективно защитить. Это можно сделать при помощи 2,2-диметоксипропана и камфорсульфоновой кислоты. Кетоновую группу у С17 можно затем превратить в экзоциклическую двойную связь с использованием химического превращения по Виттигу, например использование бромида этилтрифенилфосфония, трет-ВuОК и ТГФ обеспечивает этилиденовое замещение у С17.
Удаление защитных групп у гидроксигрупп в В-кольце дает соединение 330. Это путь к соединению 330, альтернативный пути, показанному на схеме 79. ПРИМЕР 11 Соединение 306 можно синтезировать из соединения 300 согласно реакционной последовательности на схеме 74, приведенной в конце описания. Указанную выше смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 дней, фильтруют и очищают флэш-хроматографией, получая 305.
Соединение 305 растворяют в ТГФ и охлаждают до -78oС. Добавляют DIBAL и смесь перемешивают при -78oС в течение 3 часов. Стандартная обработка и очистка с использованием флэш-хроматографии на диоксиде кремния дает 22,29-эпокси-3,6,7,29-тетрагидроксистигмастанол (306).
ПРИМЕР 12 Условия реакции, описанные в предыдущих разделах, можно использовать для синтеза соединения 165, как показано на схеме 75, приведенной в конце описания. Образование D-кольца соединения 128 для методик соединения с боковой цепью, описанных в последующих примерах (пример 16, схема 79), начинается с удаления силильной группы у С17 стероида 128. Соединение 128 растворяют в ТГФ и добавляют TBAF (1,0 М в ТГФ).
Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией, получая спирт 129. Гидроксильную часть в спирте 129 превращают в кетон с использованием оксалилхлорида в CH2Cl2. Соединение 129 растворяют в CH2Cl2 и добавляют к раствору оксалилхлорида в CH2Cl2 при -78oС. После перемешивания при -78oС в течение 15 минут добавляют триэтиламин и перемешивание продолжают в течение 5 минут.
Стандартная обработка и очистка дает соединение 142 в виде белого твердого продукта. Превращение соединения 142 в соединение 145 выполняют с использованием тех же методик, что описаны в примере 3 (схема 61) для превращения соединения 128 в соединение 241.
Эпоксидирование соединения 142 с использованием m-СРВА в дихлорметане для получения эпоксида 143 и последующее раскрытие кольца эпоксида с использованием уксусной кислоты дает 3,6,7-тригидрокси-4-ацетоксисоединение 144 и удаление ацетатной группы, присоединенной к кислороду у С4, с использованием К2СО3 в метаноле дает соединение 145.